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棠汰汰—刘东波教授论文(中药活性成分降血糖作用机制研究进展)

2019-9-24 11:10 收藏 分享 邀请

摘要: 9月6日,首个国家亚健康干预技术成果应用中心落户长沙麓谷,国家中医药管理局亚健康干预技术实验室隶属于国家中医药管理局,是国内唯一从事亚健康干预技术研究的专业机构,拥有以国家973项目主持人、教育部新世纪优秀 ...

96日,首个国家亚健康干预技术成果应用中心落户长沙麓谷,国家中医药管理局亚健康干预技术实验室隶属于国家中医药管理局,是国内唯一从事亚健康干预技术研究的专业机构,拥有以国家973项目主持人、教育部新世纪优秀人才为核心的研究团队,专业从事亚健康干预技术的研究。2012年9月,该实验室主任刘东波教授当选为联合国亚太亚健康干预技术联盟主席,以“未病防病、既病防变、愈后防复”为目标,对慢性非传染性疾病提出心理、行为、膳食和营养干预方案,并于2016年成立了国家中医药管理局亚健康干预技术实验室糖尿病干预中心。糖尿病作为实验室创立后的一个重要的慢性病研究对象,历经长期研究,独创了国内第一套糖尿病中医营养干预技术。

刘东波教授文献当中分享了国家中医药管理局亚健康干预技术实验室糖尿病干预中心研究成果。他指出,糖尿病中医营养干预技术就是以三低三高(低血糖负荷、低卡路里、低碳水化合物和高不饱和脂肪酸、高膳食纤维、高药食同源)的饮食模式和间歇性禁食方式治疗糖尿病,以科学的方法为导向,重点教会糖尿病病人正确的健康生活方式,教会他们自我管理血糖的方法,逐步实现恢复胰岛功能,重新夺回控制血糖的主动权,帮助广大糖尿病患者控制病情发展的问题,有利于糖尿病患者科学的自我管理,达到改善健康状况或治疗疾病的目标。

以下是刘东波教授的文献:

中药活性成分降血糖作用机制研究进展

陈芳1,2,刘东波1,2,3*

1.湖南农业大学园艺园林学院,湖南长沙410128;

2.国家中医药管理局亚健康干预技术实验室,湖南长沙410128;

3.湖南省作物种质创新与资源利用重点实验室,湖南长沙410128)

摘要:大量的实验研究证明,中药活性成分如生物碱、黄酮、皂苷、多糖、萜类、不饱和脂肪酸等都具有防治糖尿病的作用。中药治疗糖尿病有着西药无法替代的优势,药效持久,副作用小。因此对中药有效成分的降血糖作用及其机制进行了综述,为开发新型抗糖尿病中药制剂提供参考。

关键词:降血糖;中药;活性成分;机制

中图分类号:R285文献标识码:A文章编号:1002-2392(2012)04-0123-04收稿日期:2012-03-15修回日期:2012-06-27基金项目:教育部新世纪优秀人才支持计划(NECT-10-0141)作者简介:陈芳(1987-),女,2009级硕士研究生,研究方向:功能食品开发与评价。*通讯作者:刘东波(1970-),男,博士后,副教授,研究方向:工能产品的开发与评价。

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是目前世界上仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大疾病,高血糖是其主要临床特征。随着人们生活水平的提高,全球糖尿病患者正以惊人的速度急剧上升,连续服用口服降糖药物会出现药物失效、胰岛素抵抗和高胰岛素血症等问题。中医药防治糖尿病历史悠久,近年来的大量的实验研究证明,中药活性成分生物碱、黄酮、皂苷、多糖、萜类、多不饱和脂肪酸等都具有防治糖尿病的作用,且药效持久,副作用小,相关作用机制也在不断地深入研究中。笔者对目前中药降血糖活性成分及其作用机制展开综述。

1多糖类

多糖,又称多聚糖,主要存在于菌类、藻类、根茎类等中药材中,是中药的活性成分之一,在糖尿病的预防和治疗中都显示出一定的疗效,其降糖机制归纳起来主要有以下5个方面[1]:1)促进胰岛素分泌,增加血清胰岛素含量。SP Li等[2]从冬虫夏草中分离出一种多糖CSP-1,由葡萄糖、甘露糖、半乳糖组成,能刺激胰岛β细胞释放胰岛素,降低链脲霉素和四氧嘧啶(alloxan,ALX)诱导的糖尿病大鼠的血糖水平。胡国强[3]等研究证明,山药多糖可以通过调节血糖浓度和c肽值、刺激胰岛素分泌以及改善受损的胰岛β细胞,对糖尿病起到治疗作用。2)增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。黄芪多糖可以通过增加糖尿病大鼠肾组织中的胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物-1(IRS1)以及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的表达水平,增强组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素和受体的信号转导[4]。3)抑制α-葡萄糖酶和醛糖还原酶的活性。Kiho T等[5]从人工虫草菌丝提取分离的多糖组分对多种糖尿病模型动物均有显著的降血糖作用,并推测其机理可能与增强肝脏糖代谢酶的活力和降低葡萄糖转运蛋白-2的含量有关。4)促进肝糖原的合成,调节糖代谢。研究证明,香菇多糖能通过调节糖代谢、促进肝糖原合成达到降血糖、改善糖耐量的作用[6]。5)清除自由基,防止脂质过氧化。大量的氧自由基会损害胰岛β细胞的DNA,诱导β细胞凋亡。Zhang等[7]从灵芝中分离出一种GL-PS的多糖,能明显降低ALX诱导的糖尿病小鼠的血糖,其作用机制之一就是降低了自由基的活性,保护了胰岛免受自由基的损伤。枸杞多糖可以降低链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的糖尿病大鼠的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平,改善脂代谢紊乱[8]。

2黄酮类

黄酮类化合物主要通过影响胰岛β细胞功能,达到防治糖尿病的目的。黄酮类化合物降糖作用机制主要包括[9]:1)清除自由基,抗脂质过氧化。对STZ糖尿病大鼠注射槲皮素,发现大鼠胰脏的谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶活性、丙二醛、一氧化氮水平等明显下降,阻碍了脂质过氧化,推测槲皮素可有效地保护胰岛β细胞,降低血糖[10]。2)具有胰岛素样作用,促进胰岛素分泌。白背三七黄酮能改善小鼠胰岛功能、促进胰岛素分泌,提高胰岛耐缺氧能力,降低糖尿病小鼠血糖,其降血糖效果与格列本脲相当[11]。3)胰岛素增敏剂,减轻胰岛素抵抗。Enoki等[12]从明日叶中提取得到的查耳酮物质可以通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ),减轻肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的胰岛素抵抗,增强胰岛素的信号转导。4)影响碳水化合物的吸收和代谢,包括抑制糖原磷酸化酶、葡萄糖-6-磷酸化酶、葡萄糖转运子2(GLUT 2)、α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性。橙皮苷和柚皮苷均能显著增加葡萄糖激酶、GLUT 4蛋白和PPARγ表达,显著降低GLUT 2蛋白表达[13]。Tanaka等[14]发现银杏总黄酮能抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶,降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖。5)防治糖尿病并发症。从天然药物中提取到的黄酮化合物和其衍生物,如槲皮素、水飞蓟素、葛根素都是醛糖还原酶抑制剂,可通过抑制葡萄糖转化为山梨醇,改善神经的传导功能,延迟白内障的形成,阻止蛋白尿的出现,从而达到防治糖尿病并发症的目的[15]。

3生物碱类

近年来各种实验和临床研究均表明,生物碱对改善糖尿病及其并发症具有明显效果,其中以小檗碱研究最多。生物碱的降血糖作用机制主要通过以下4种途径[16]:1)抑制糖异生,促进糖酵解,调节糖代谢。原爱红等[17]以α-糖苷酶为作用靶点,建立体外糖苷酶抑制剂微量筛选模型,并对桑叶中分离的组分进行生物活性筛选和评价,结果表明,桑叶中各种成分均具有不同程度的糖苷酶抑制活性,其中生物碱的作用最强。黄连中的小檗碱[18]可增加肝细胞的葡萄糖消耗量,抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶及α-糖苷酶的活性,从而起到降血糖的作用。2)调节脂代谢。小檗碱可促进前脂肪细胞增殖,减少脂肪细胞分化过程中脂肪的堆积,抑制脂肪细胞分化,改善糖耐量异常,降低肝脏过氧化脂质,纠正脂质代谢紊乱[19]。3)抗炎作用。白细胞介素(IL)-1β和TNF-α是重要的细胞毒性因子,会诱导β细胞的凋亡、抑制其功能,小檗碱能抑制IL-1β和TNF-α的产生,控制炎症反应,治疗糖尿病并发症[20]。4)抗氧化、清除氧自由基。小檗碱能减少脂质过氧化物生成,提高GSH含量及SOD活性,上调抑凋亡基因Bcl-2和下调促凋亡基因Bax的表达,从而减少凋亡的发生[21]。

4皂苷类

大量研究表明,皂苷类成分抗糖尿病的作用靶点和途径比较广泛,除了能直接修复受损的β细胞、提高胰岛素水平外,还具有抗氧化、调节血脂、改善糖耐量、增加肝糖原含量等作用。1)修复损伤的β细胞。玉米须总皂苷对STZ所致的糖尿病大鼠肾脏、胰脏损伤具有较好的保护作用,能显著降低大鼠的血糖水平[22]。2)调节脂代谢紊乱,降低血脂。罗汉果皂苷可降低ALX糖尿病小鼠的血清总胆固醇、甘油三酯以及肝脏中丙二醛含量,提高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平[23]。大豆皂苷能明显降低糖尿病大鼠的血糖,抑制脂质过氧化和血小板聚集,改善动脉粥样硬化[24]。3)增加胰岛素敏感性,拮抗胰岛素抵抗。罗兰等[25]通过人参果总皂苷对高脂饲养大鼠胰岛素敏感指数的影响试验证明,人参果总皂苷能够降低血糖和血清中胰岛素水平,拮抗胰岛素抵抗,提高机体的胰岛素敏感性。4)抗氧化作用。西洋参茎叶皂苷亦可明显降低高脂血症大鼠血清和肝脏过氧化脂含量,增强血清中SOD活性[26]。5)抑制α-葡萄糖酶,改善糖耐量。大豆皂苷和知母皂苷均具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制剂作用,能明显改善糖耐量,降低血糖[27,28]。5氨基酸及多肽类研究显示,许多植物中的氨基酸都具有降血糖活性,如环丙氨酸,降血糖氨酸A、B[29]以及从日本香豌豆种子中分离的γ-L-谷氨酰-L-香豌素[30]等。人参多肽对肾上腺素、ALX及葡萄糖所致高血糖均有抑制作用,并能促进肝糖原的分解和抑制乳酸合成肝糖原,其主要作用机制就是刺激了琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性,使糖的有氧氧化作用增强[31]。盛清凯[32]等研究发现,注射苦瓜多肽-P后,糖尿病鼠的胆固醇、甘油三酯浓度均降低,高密度脂蛋白的浓度增加,表明苦瓜多肽-P可降低胰岛素抵抗,改善糖尿病鼠脂代谢。杏仁多肽能显著降低糖尿病大鼠血糖,促进胰岛素分泌,抵抗STZ所致胰岛β细胞数量的下降,且不会对正常大鼠产生低血糖[33]。

6萜类

研究报道,山茱萸总萜可能通过保护胰岛β细胞或促进其修复提高血清胰岛素含量、通过促进糖原合成增加肝糖原含量,从而发挥降血糖活性[34]。从山茱萸中提取出的山茱萸环烯醚萜总苷能够明显降低2型糖尿病心脏病变大鼠的血糖、胰岛素抗体、胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平,改善胰岛素抵抗,减轻心肌肥大程度,对2型糖尿病心脏病变有一定的保护作用35]。齐墩果酸对实验性大鼠具有一定的降血糖作用,它能抑制肝糖原的流失和分解,说明其降糖作用可能与肝糖原相关[36]。从苍术根茎中分离得到的β-桉叶油醇,是一种倍半萜类化合物,它对糖尿病神经系统并发症具有一定的治疗作用,能增强糖尿病病人使用肌松药琥珀酰胆碱所致的神经肌肉阻断作用[37]。

7含硫化合物

大蒜素70mg/kg连续灌胃给药15天,对ALX糖尿病大鼠具有明显的降血糖作用(P<0.01),同时能明显升高C肽含量,其主要是通过增加血清中胰岛素含量、改善受损的β细胞功能来降低血糖[38]。

8不饱和脂肪酸

共轭亚油酸抗糖尿病机制类似于噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,能使肥胖Zucke糖尿病肥胖(Zucker dia-betic fatty,ZDF)大鼠受损的糖耐性迅速恢复正常,增加胰岛素分泌和胰岛素敏感性,显著降低游离脂肪酸的流通量,这些活性均与其激活过氧化物酶体增生因子激活受体PPARγ相关[39]。螺旋藻中的γ-亚油酸可提高胰岛β细胞分泌胰岛素[40]。玉米须用于治疗糖尿病和高血压,这与它含有带不饱和双键的亚油酸有一定关系[41]。

9结语

目前临床上用于治疗糖尿病的西药主要分为促胰岛素分泌的药物(磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促泌剂、胰高血糖素样肽-1)、胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)、抑制碳水化合物吸收的药物(α-葡萄糖抑制剂、胰淀素)、醛糖还原酶抑制剂、糖异生抑制剂和胰岛素几大类。西药降血糖的主要作用机理是促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素的水平、抑制糖异生、调节糖代谢和改善胰岛素抵抗,但是西药药效短暂且副作用大,有些西药在治疗中有低血糖的高危险性,长期使用还会引发并发症。而中药治疗糖尿病具有多途径、多靶点、多向性的药理特点,现将一些主要中药活性成分降糖机理归纳如表1。中药治疗糖尿病是以滋阴清热、补肾健脾、益气养阴、活血化瘀为基本原则[42],其优势在于不仅能降低血糖,还能发挥对机体整体调节的特点,通过辨证施治改善患者糖代谢和脂代谢异常,并能促进胰岛β细胞再生和功能恢复,防治糖尿病及其并发症,和西药相比有着不可替代的优势和潜力。我国中药资源丰富,且每种中药所含的降血糖活性成分往往是多种的,因此,今后对中药活性成分抗糖尿病及其并发症的研究应当在中医药理论的指导下,充分发挥中药多靶点控制血糖及整体调节机体的自身优势,同时运用现代科学的方法进行高水平试验研究,筛选出高效的中药及其活性成分或活性部位,阐明其抗糖尿病作用机制,为进一步研究和筛选有效药物提供多层次、多角度理论依据。

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